［本站讯］糖尿病是严重危害我国人民健康的流行病，最新发表的流行病学调查显示，我国城市和农村人口糖尿病的患病率分别为11.4%和8.2%， 平均为9.7%。糖尿病将产生多种并发症，其中心血管并发症包括冠心病、脑中风、心力衰竭，具有致命的危险性，已成为糖尿病防治的重点。然而，糖尿病心血管并发症的发病机制尚未阐明，治疗手段有限，病残率和死亡率居高不下。山东大学教育部和卫生部心血管重构和功能研究重点实验室在张运院士的带领下，立足于国家和人民的重大需求，针对糖尿病心血管并发症的发病机制和基因治疗进行了大量艰苦细致的基础研究，取得了一系列重要进展。
　　一、血管紧张素转换酶2（ACE2）基因过表达治疗糖尿病性心肌病（DCM）的研究
　　在张运院士的指导下，山东省立医院主任医师董波和齐鲁医院研究员张澄密切合作，首先成功地构建了糖尿病性心肌病（DCM）的大鼠模型，发现肾素-血管紧张素系统过度激活和心肌血管紧张素II（AngII）水平升高是糖尿病性心肌病左室重构和功能异常的重要机制。他们在国际上首次将血管紧张素转换酶2（ACE2）基因过表达用于DCM的实验治疗，发现与空载体治疗组相比，ACE2基因治疗组的心肌ACE2表达、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）活性和左室射血分数均显著增加，而左室容量以及心肌纤维化ACE表达、AngII含量和胶原表达均显著下降。更重要的是，对于改善左室重构和功能以及减轻心肌胶原表达，ACE2基因治疗甚至优于目前临床常规应用的血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦。这些学者还发现，ACE2上述疗效的分子机制涉及成纤维细胞和心肌细胞交互对话的抑制，其结果是心肌胶原和转换生长因子β的合成减少以及MMP-2介导的心肌胶原降解增强，从而阐明了ACE2过表达减轻DCM心肌纤维化的作用和分子机制，为DCM提供了新的治疗靶点。本研究全文发表于国际心血管病学的顶尖杂志《美国心脏病学院杂志》（Journal of American College of Cardiology, 2012; 59(8):739-747, 影响因子14.292）。该刊副主编、心力衰竭国际权威Barry Greenberg教授亲自为本文撰写了编辑部评论，对本研究给予了高度评价，指出：“这项研究表明，对于预防或者治疗心血管疾病尤其是涉及RAS系统激活的疾病，升高心肌内ACE2的活性可能是一个有益的策略。人们已越来越清楚地认识到，尽管目前已有针对ACE或AT1受体的治疗措施，但 RAS的复杂性为我们提供了探索进一步改善患者预后新疗法的途径” 。
　　二、TRIB3 基因沉默治疗糖尿病性心肌病（DCM）和动脉粥样硬化（AS）的研究
　　TRIB3 基因是2000年在果蝇体内发现的信号通路中的一个新脚手架蛋白，在细胞内通路的信号转导和调控中起到了重要的作用。在张薇教授的指导下，巩会平博士等首先发现，TRIB3基因Q84R多态性与代谢综合征发病相关，Q84R多态性R等位基因携带者是颈动脉粥样硬化的易感者（Diabetes Care，2009，32(7):1311-1313. 影响因子7.141），这提示 TRIB3 基因可能是糖尿病与AS联系的重要靶点。在此基础上，张薇教授指导王志浩博士等成功地合成了携带小鼠TRIB3发卡状RNA的腺病毒载体，并应用于糖尿病状态下的ApoE-/-/LDL Receptor-/-双基因敲除小鼠AS模型的基因治疗。结果显示，TRIB3基因沉默能够有效地激活Akt信号通路，减轻胰岛素抵抗和减少巨噬细胞凋亡，避免AS斑块脂质核心的扩大，增加斑块内胶原和平滑肌含量，从而增加了斑块的稳定性。该研究在国际上首次证明了TRIB3基因沉默可稳定AS斑块，全文发表于糖尿病领域的国际顶尖杂志《糖尿病》（Diabetes, 2012;61(2):463-473，影响因子8.889）。同期Diabetes杂志配发了编辑部评论，指出“这一工作提示，TRIB3基因沉默可能为降低代谢综合征和2型糖尿病患者动脉粥样硬化斑块负荷提供治疗策略。”继之，张薇教授课题组首先将TRIB3基因治疗的概念扩展至DCM。提蕴博士等在国际上首次证实TRIB3通过介导选择性胰岛素抵抗的发生进而参与DCM的发生和发展，TRB3基因沉默能有效地减轻糖脂代谢异常及胰岛素抵抗，逆转心肌间质纤维化的进程，改善左室舒张功能障碍，这一疗效的分子机制涉及心肌组织ERK1/2和JNK信号通路的下调和Akt 信号通路的上调，从而为DCM的治疗提供了有益的新靶点。该研究全文发表于糖尿病领域的国际顶尖杂志《糖尿病》（Diabetes, 2011;60(11):2963-2974，影响因子8.889）。